Impact of dietary octanoic acid on Ghrelin octanoylation, in the rat
Impact de l'acide octanoïque alimentaire sur l'octanoylation de la Ghréline, chez le rat
Résumé
Medium chain fatty acids (MCFA) have been described as potentially beneficial for regulating human energetic balance. However, the recent discovery of the orexigenic ghrelin activation by octanoic acid revealed a new level of complexity in MCFA effects. Ghrelin must be octanoylated by the Ghrelin O-Acyltransferase (GOAT) to bind its pituitary receptor. Interestingly, the effects mediated by the post-translationally modified ghrelin seem opposed to MCFA known effects, increasing food intake and body weight. Development of GOAT inhibitors could then constitute a therapeutic strategy against obesity. MCFA are mainly provided by the diet, as their endogenous synthesis has only been described in lactating mammary glands. Dietary caprylic acid is then suspected to provide the GOAT enzyme with octanoyl- CoA co-substrates necessaryfor the acyl modification of ghrelin. My objective is to understand the discrepancy between the formerly described beneficial effects of dietary MCFAs on body weight loss and the C8:0 newly reported effect on appetite stimulation via ghrelin octanoylation. This thesis is divided into four parts: (1) Study of C8:0 physiological effects on ghrelin-GOAT axis, in rat, (2) Study of C8:0 gastric absorption by inhibition of preduodenal lipase, in young rat, (3) Study of C8:0 metabolism in gastric cells in vitro, (4) Preliminary study of GOAT activity in vitro.
Les acides gras saturés à chaîne moyenne (AGCM) ont été décrits comme potentiellement bénéfiques pour réguler la balance énergétique chez l’homme. Cependant, la récente découverte de l’activation de la ghréline, hormone gastrique orexigène, par l’acide octanoïque (C8:0), ajoute un nouveau niveau de complexité dans la compréhension des effets physiologiques des AGCM. En effet, pour être reconnue par son récepteur hypophysaire, la ghréline doit préalablement être octanoylée par la Ghréline O-Acyltransférase (GOAT). Or, les paramètres régulés par la ghréline ainsi modifiée s’opposent aux effets connus des AGCM, en favorisant la prise alimentaire et la prise de masse. L’élaboration d’inhibiteurs de la GOAT constitue donc une stratégie thérapeutique nouvelle pour lutter contre l’obésité. Les AGCM sont essentiellement apportés par l’alimentation,leur biosynthèse endogène n’ayant été décrite que dans les cellules de la glande mammaire en lactation. Etudier l’impact du C8:0 d’origine alimentaire sur l’octanoylation de la ghréline est donc d’autant plus pertinent, car celui-ci est suspecté de fournir à la GOAT le co-substrat nécessaire à l’octanoylation. Afin de mieux comprendre l’apparente contradiction entre les effets connus des AGCM sur la masse corporelle et la satiété, et l’effet de l’octanoylation de la ghréline, quatre approches ont été mises en œuvre: (1) Etude des effets physiologiques du C8:0 à différentes doses sur l’axe ghréline-GOAT et sur le métabolisme chez le rat adulte, (2) Etude de l’absorption gastrique du C8:0 par inhibition de la lipase préduodénale, chez le
Origine : Version validée par le jury (STAR)