Résistance des cellules tumorales s-SHIP positives dans le modèle murin MMTV-Wnt1 de cancer du sein
Résumé
Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez la femme. Parmi les différents sous-types, les cancers du sein dénommés triple-négatifs (TNBC) sont les plus agressifs avec le taux de rechute le plus élevé. Les rechutes sont associées à une sous-population particulière de cellules tumorales, les cellules souches cancéreuses (CSC). Ces CSC sont caractérisées par une résistance accrue aux thérapies anti-cancéreuses et sont aujourd’hui une cible prioritaire pour des thérapies ciblées. Nous disposons d’un modèle de souris transgéniques permettant de marquer spécifiquement les CSC mammaires : les souris s-SHIP-GFP. Nous avons croisé ces souris avec les souris MMTV-Wnt1 qui sont un modèle de tumorigenèse mammaire. Ainsi, nous avons généré des souris bitransgéniques qui développent des tumeurs mammaires contenant une sous-population de cellules s-SHIP/GFP+. L’analyse immunohistochimique et par cytométrie en flux a montré que ces cellules s-SHIP/GFP+ présentent un phénotype très indifférencié (cytokératines K8/18neg, K14neg, K6aneg, Smooth Muscle Actinneg), cohérent avec un phénotype de CSC. Pour étudier la chimiorésistance des cellules tumorales dérivées des tumeurs de nos souris bitransgéniques s-SHIP-GFP x MMTV-Wnt1, et en particulier des cellules s-SHIP/GFP+, nous avons mis au point un système de culture tridimensionnelle (3D) sous forme de sphéroïdes ou tumoroïdes. Ces systèmes offrent une approche complémentaire aux modèles animaux avec de multiples avantages. Nous avons montré que les tumoroïdes obtenus reproduisent l’hétérogénéité de la tumeur d’origine, avec des cellules stromales, luminales et basales et une fraction de CSC s-SHIP/GFP+. Puis, nous avons investigué les effets du paclitaxel, une drogue anticancéreuse couramment utilisée dans le traitement des TNBC. Nos résultats montrent que le paclitaxel augmente significativement le pourcentage de cellules s-SHIP/GFP+ au sein des tumoroïdes 3D, suggérant que ces cellules sont plus résistantes aux drogues. Nous voulons maintenant réaliser une analyse transcriptomique de ces cellules s-SHIP/GFP+ pour déterminer les mécanismes mis en place par ces cellules leur permettant de résister aux chimiothérapies classiques. Nous espérons ainsi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques des CSC et pouvoir contribuer à l’amélioration de l’efficacité thérapeutique dans la lutte contre le cancer du sein triple négatif.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)